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Descrizione clinica

 

La Discinesia Ciliare Primaria (PCD), o Sindrome delle Ciglia Immobili è una malattia ereditaria caratterizzata da anomalie nella mobilità delle cilia delle cellule epiteliali e/o dei flagelli. Epiteli ciliati si trovano a livello delle alte vie respiratorie, della trachea, dei bronchi fino ai bronchioli, del sacco lacrimale, del pavimento ependimale, del canale centrale del midollo spinale, dell'endometrio, della cervice, delle tube di Falloppio, dei dotti efferenti tra testicolo ed epididimo. Ne consegue che alterazioni della funzionalità ciliare danno luogo a sintomi clinici a carico di diversi apparati. La Discinesia Ciliare predispone a frequenti infezioni polmonari e delle alte vie respiratorie, con conseguenti bronchiectasie e sinusiti croniche. Se trascurato il paziente con PCD può degenerare in broncopneumopatia cronica ostruttiva e insufficienza respiratoria. Il quadro clinico con desctrocardia, bronchiectasie, situs viscerum inversus, sinusiti croniche, è considerato come Sindrome di Kartagener.


La DCP/Sindrome di Kartagener: aspetti clinici e terapia

a cura della Dott.ssa Mirella Collura
Dirigente Medico I Livello presso Centro Regionale di Riferimento Fibrosi Cistica dell'Ospedale dei Bambini di Palermo.
Responsabile del DH della II Pediatria per la Fibrosi Cistica e le broncopatie croniche non F.C.

La DCP è una malattia ereditaria caratterizzata da infezioni croniche e ricorrenti a carico delle alte e delle basse vie aeree e, in circa il 50% dei casi da situs inversus. La triade "situs inversus, bronchiettasie e sinusiti" è conosciuta con il nome di "Sindrome di Kartagener".

La malattia è trasmessa con meccanismo di tipo autosomico recessivo, anche se occasionalmente altre modalità di trasmissione sono state descritte.

E' causata dalla congenita riduzione o assenza della normale funzione di clearance mucociliare che rappresenta un importante meccanismo di difesa delle mucose delle vie aeree.

ASPETTI CLINICI:

I primi sintomi della malattia si possono manifestare molto precocemente. Il distress respiratorio neonatale,la rinite e la ostruzione nasale cronica a insorgenza precoce,devono sempre far nascere il sospetto della malattia ed avviare un iter diagnostico.

A carico delle alte vie aeree le manifestazioni cliniche più frequenti sono le otiti ricorrenti, la rinosinusite cronica o ricorrente, la poliposi nasale.

La recidivanza delle infezioni a carico dello orecchio medio può alla lunga determinare una ipoacusia e spesso rendere necessario la applicazione di un drenaggio transtimpanico.

La sinusite è la manifestazione più comune della DCP.

I seni mascellari sono quasi sempre coinvolti, i seni frontali sono spesso ipoplasici. E' importante ricordare che i seni paranasali sono già presenti alla nascita e completano il loro sviluppo nei primi dieci anni di vita.

E' secondaria alla ridotta clearance mucociliare a carico dei seni paranasali che determinando un ristagno di muco con ostruzione dei siti di drenaggio dei seni paranasali, comporterà la insorgenza di processi infettivi, fino a giungere nelle forme più gravi, alla comparsa di polipi nasali. Il sintomo più frequente della rinosinusite è la ostruzione nasale persistente e la rinite mucopurulenta. Sintomi di accompagnamento possono essere la alitosi, la iposmia e la cefalea, molto frequente nei pazienti PCD, secondaria all'aumento di pressione da parte delle secrezioni allo interno dei seni paranasali o ad una alterazione dei meccanismi di circolazione liquorale.

- La poliposi nasale è legata alla ridotta clearance mucociliare con ridotta ossigenazione della mucosa di rivestimento dei seni paranasali, edema della mucosa, ostruzione e dilatazione delle unità ghiandolari, alterazione del flusso ematico con formazione di prolasso stromale. Caratteristica della poliposi nasale è la tendenza a recidivare anche dopo l'intervento chirurgico di polipectomia.

- La diagnosi di sinusite nelle forme croniche o complicate è legata essenzialmente alla Tac ad alta risoluzione che permetterà di precisare l'entità del coinvolgimento dei seni paranasali; va effettuata in proiezione sagittale e coronale.

- La rinofibroscopia consentirà di fare diagnosi di rinosinusite acuta e di poliposi nasale, permetterà di evidenziare la grandezza delle vegetazioni adenoidi, può consentire di seguire gli effetti della terapia medica e/o chirurgica.

poliposi nasalepoliposi nasale altra inquadratureFig.1

Il coinvolgimento delle basse vie aeree è legato alla aumentata frequenza di infezioni determinata dal ristagno delle secrezioni secondario al danno della clearance mucociliare. Il perpetuarsi delle infezioni polmonari può condurre ad un danno strutturale delle pareti bronchiali che a lungo andare può comportare la insorgenza di bronchiettasie. Queste ultime sono delle dilatazioni anormali e permanenti delle ramificazioni bronchiali.

Il meccanismo patogenetico comune a tutte le bronchiettasie è rappresentato dalla coesistenza di fenomeni lesivi della integrità della parete bronchiale e di fenomeni meccanici che determinano la deformazione del tratto di bronco indebolito.

La lesione della parete bronchiale è secondaria alla flogosi cronica. I fenomeni infiammatori polmonari. secondari alla infezione batterica, sono caratterizzati dal reclutamento locale di granulociti neutrofili che hanno fondamentalmente una funzione di difesa. Ma la attivazione di queste cellule determina il rilascio di enzimi proteasici la cui attività si può tradurre in un processo di autodigestione dei tessuti polmonari. La riduzione o l'arresto del battito ciliare,determinando un ristagno di secrezioni a contatto con la parete bronchiale determinerà un effetto lesivo prolungato.

La comparsa di bronchiettasie comporterà il ristagno delle secrezioni con maggiore facilità alla loro infezione: I meccanismi lesivi prima citati tenderanno a perpetuarsi determinando nuove bronchiettasie in un circolo vizioso che si autoalimenta. Macroscopicamente le bronchiettasie si presentano come dilatazioni più o meno regolari dei bronchi che,in base alla loro forma si distinguono in : sacculari , varicose, cilindriche

Fig.2

Le alterazioni microscopiche coinvolgono la mucosa che è sede di alterazioni dello epitelio di rivestimento e vanno dalla perdita del rivestimento ciliare sino alla metaplasia squamosa.

Le bronchiettasie possono rimanere a lungo asintomatiche determinando solo occasionalmente tosse lieve produttiva. Quando la malattia diviene conclamata le manifestazioni più frequenti sono rappresentate da tosse insistente accompagnata da espettorazione muco purulenta.

L'espettorato può occasionalmente essere striato di sangue o assumere aspetto francamente emoftoico. In occasione di episodi di riacutizzazione si può avere febbricola, malessere generale e dispnea. L'esame obiettivo locale metterà in evidenza la presenza di ronchi e rantoli in corrispondenza della sede della lesione.

I germi più comunemente causa di infezione sono l'Haemophilus influentiae, lo Stafilococco, la Moraxella catarralis, loStreptococco Pneumoniae e lo Pseudomonas. Quest'ultimo se non adeguatatamente eradicato sin dalla sua prima comparsa, può essere responsabile di infezione cronica e accompagnarsi ad un peggioramento della prognosi della pneumopatia.

La ostruzione bronchiale e l'ipereattività bronchiale sono spesso presenti e accompagnano il corteo sintomatologico precedentemente descritto.

Se non adeguatamente trattata la broncopneumopatia avrà un carattere lentamente evolutivo fino a condurre, nei casi più gravi alla insufficienza respiratoria che può rendere necessario, come ultima scelta terapeutica, il trapianto bipolmonare.

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INTERESSAMENTO EXTRARESPIRATORIO

Le ciglia sono presenti in quasi tutti gli organi del corpo umano e sono composte da più di 250 proteine.

La DCP al pari di malattie quali la Fibrosi Cistica è considerata oggi una malattia multisistemica.

E' stata classicamente associata alla presenza di situs viscerum inversus totalis, alla infertilità maschile e ad altre patologie ciglia correlate come: l'idrocefalo, la malattia policistica renale ed epatica, le patologie degenerative retinichel'anosmia.

Molti geni codificanti componenti necessarie al movimento ciliare o alla ciliogenesi giocano un ruolo importante nella determinazione della asimmetria sinistro-destra.

La superficie ventrale del nodo embrionale nei mammiferi è ricoperta da ciglia nodali con struttura 9 + 0 che ruotando in senso orario generano un flusso nel fluido extracellulare con direzione verso sinistra. Se le ciglia nodali sono immobili o assenti non si crea il flusso nodale e la determinazione del situs avviene in modo casuale.

La infertilità maschile è frequente nella DCP. La coda degli spermatozoi e le ciglia dello epitelio di rivestimento dei dotti efferenti del testicolo presentano una ultrastruttura analoga a quella delle ciglia respiratorie (9+2). Esistono casi di pazienti con spermatozoi e ciglia respiratorie immobili entrambi con struttura 9+0, e casi con spermatozoi e ciglia respiratorie immobili ma con ultrastruttura normale. Esistono anche casi in cui è presente una discordanza di funzioni e struttura a livello delle ciglia dell'apparato respiratorio e degli spermatozoi. Ciò si può spiegare pensando che nelle ciglia respiratorie e nei flagelli degli spermatozoi alcune proteine sono identiche e dipendono dagli stessi geni, altre proteine, pur avendo le stesse funzioni, dipendono da geni diversi.

Gli spermatozoi immobili o poco mobili non riescono a raggiungere l'istmo delle tube e a penetrare nell'ovocita attraverso la membrana pellucida.

Oggi la disponibilità di tecniche di fecondazione assistita come la ICSI e la SUZI permettono il superamento di questi problemi.

Una altra causa di sterilità nella DCP può essere legata alla immobilità delle ciglia dei dotti efferenti. Ciò può spiegare come pazienti con sindrome di Kartagener e spermatozoi normalmente mobili con ultrastruttura normale, possano presentare ugualmente sterilità.

La subfertilità femminile è causata dalla immobilità delle ciglia dello epitelio delle tube uterine che sono responsabili del trasporto dell'ovocita.

Ciò può comportare un aumentato rischio di gravidanze ectopiche.

Nelle donne affette da DCP e bronchiettasie, la gravidanza deve sempre essere considerata ad alto rischio e la sua gestione deve essere condivisa tra lo specialista ginecologo e lo pneumologo.

Ciò permetterà una scelta oculata dei farmaci eventualmente necessari in corso di gravidanza, la scelta del periodo più adeguato del momento del parto e la scelta di tecniche anestesiologiche adatte. Inoltre la vicinanza con il centro di riferimento permetterà la possibilità della collaborazione con il team dei fisioterapisti, figure indispensabili per la gestione delle complicanze respiratorie in corso di gravidanza.

In letteratura sono ormai numerose le segnalazioni di una associazione tra PCD e idrocefalo non ostruttivo o una dilatazione transitoria dei ventricoli cerebrali. La funzione del battito ciliare nella circolazione liquorale non è ancora sufficientemente chiarita ,ma sembra essere importante per la circolazione del liquor soprattutto a livello delle zone più ristrette quali l'acquedotto di Silvio e i foramina. Il rallentamento del battito ciliare potrebbe quindi determinare un rallentamento della circolazione liquorale con comparsa di idrocefalo.

In casi di familiarità per PCD, l'aumento di volume dei ventricoli celebrali è stato considerato un marker prenatale della malattia.

La DCP è stata frequentemente associata a patologie retiniche degenerative, come ad es. la Retinite Pigmentosa e ilCheratocono.

Il meccanismo alla base della degenerazione retinica nella Retinite Pigmentosa sembra essere costituito dal malfunzionamento di uno dei polipeptidi coinvolti nel trasporto intraflagellare, meccanismo responsabile dell' assemblaggio e della manutenzione delle ciglia. Tale meccanismo sembra essere responsabile anche del trasporto dei fotopigmenti a livello dei coni e dei bastoncelli.

L'endotelio che ricopre la superficie posteriore della cornea presenta delle monociglia primarie, che potrebbero avere la funzione di meccano sensore necessaria a mantenere la integrità corneale. Ciò potrebbe essere alla base della associazione occasionalmente descritta tra PCD e Cheratocono.

Numerose sono ormai le segnalazioni in letteratura di una associazione tra bronchiettasie,situs inversus e malattia cistica renale.

Le cellule glomerurali renali presentano un monociglio con struttura 9+0 con funzione di meccanosensore. Queste ciglia determinerebbero l'ingresso di calcio estracellulare con iperpolarizzazione cellulare. La disfunzione di tale meccanismo potrebbe giocare un ruolo importante nel determinare la formazione delle cisti per incapacità delle cellule di rilevare i segnali meccanici che regolano la morfogenesi renale.

I recettori olfattivi sono costituiti da neuroni bipolari ciliati e le ciglia sono costituite da una breve porzione basale con struttura 9+2 e da una lunga porzione distale con pochi singoli microtubuli. Sembrerebbe che un deficit del meccanismo di trasporto intraflagellare, analogamente a quanto avviene nelle patologie degenerative retiniche,potrebbe determinare una alterazione della funzione olfattiva.

Come si può vedere quindi, la DCP si può considerare una patologia multisistemica. E' auspicabile quindi che il paziente venga preso in carico presso centri specialistici da un team multidisciplinare che abbia sufficiente competenza per avviare un corretto iter diagnostico e nel contempo possa gestire correttamente le complicanze della malattia.

E' fondamentale la presenza di una equipe fisioterapica che abbia sufficienti competenze nella disostruzione bronchiale indispensabile per rallentare la evoluzione delle lesioni polmonari.

E' altresì fondamentale rendere possibile la diagnosi precoce onde evitare la comparsa di lesioni polmonari irreversibili

Ancora è quindi lungo il cammino da percorrere perché si faccia chiarezza sui meccanismi fisiopatologici della malattia ma soprattutto su un corretto e condiviso percorso diagnostico e terapeutico . 

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